Hydrolaza bleomycyny, metabolizm homocysteiny, epigenetyczna regulacja mTOR, autofagia i choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera jest najczęstszą wieloczynnikową chorobą neurodegeneracyjną związaną z demencją u osób starszych i stanowi jeden z głównych problemów zdrowia publicznego w społeczeństwach uprzemysłowionych. Choroba ta dotyka dziesiątki milionów osób na całym świecie i charakteryzuje się odkładaniem toksycznych białek, znanych jako β-amyloid (Aβ) i fosfo- (p-)Tau, w miąższu mózgu i mózgowych naczyniach krwionośnych, co powoduje utratę neuronów i upośledzenie funkcji poznawczych. Identyfikacja czynników ryzyka choroby Alzheimera, oraz wyjaśnienie w jaki sposób dochodzi do jej rozwoju, ma szczególne znaczenie dla polityki zdrowia publicznego w naszym społeczeństwie.
Wcześniejsze badania wykazały, że podwyższony poziom homocysteiny (Hcy), jak również obniżona aktywność białka zwanego hydrolazą bleomycyny (BLMH), które usuwa z tkanek organizmu toksyczną substancję zwaną tiolaktonem homocysteiny (HTL), wywołują neuropatyczne zmiany białek w mózgu i są czynnikami ryzyka choroby Alzheimera. HTL jest również niezależnym czynnikiem ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, która ma znaczący udział w chorobie Alzheimera. HTL jest toksyczny ponieważ reaguje chemicznie z białkami i uszkadza ich strukturę. Uszkodzone przez HTL białka tworzą złogi, które powodują śmierć komórek i w ten sposób mogą przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. Nasze wstępne badania wykazały, że deficyt Blmh i podwyższony poziom HTL powodują aktywację sygnalizacji mTOR, inhibicję procesu usuwania uszkodzonych białek (autofagii), co prowadzi do akumulacji złogów amyloidalnych Aβ w neuronach. Niniejszy projekt opiera się na tych odkryciach, aby zbadać w modelach mysich choroby Alzheimera mechanizmy, poprzez które niedobór BLMH może wpływać na rozwój tej choroby.
Ogólnym celem obecnego projektu jest przetestowanie hipotezy, że BLMH pełni funkcję neuroochronną w mózgu ze względu na jego zdolność do detoksykacji HTL i zapobiegania akumulacji toksycznych agregatów białkowych. W celu weryfikacji tej hipotezy zrealizujemy następujące cele szczegółowe:
(1) Zbadanie wpływu deficytu Blmh na funkcje poznawcze i rozwój cech choroby Alzheimera, używając mysi model (3xTg-AD) z wyłączonym genem Blmh w warunkach dietetycznie podwyższonego poziomu Hcy i kontrolnych poprzez pomiary
(1a) sprawności poznawczej i
(1b) akumulacji złogów Aβ i pTau w mózgu;
(2) Wyjaśnienie mechanizmów, dzięki którym niedobór Blmh może przyspieszyć rozwój choroby Alzheimera, używając mysi model (3xTg-AD) z wyłączonym genem Blmh w warunkach dietetycznie podwyższonego poziomu Hcy i kontrolnych, jak również zmieniając poziomy Hcy i HTL w mysich komórkach nerwiaka niedojrzałego (N2A-APPSwe) w celu zbadania:
( 2a) stresu retikulum endoplazmatycznego, odpowiedzi na rozwinięte białka i apoptozę;
(2b) stanu zapalnego i aktywacji odpowiedzi immunologicznej;
(2c) epigenetycznej regulacji sygnalizacji mTOR i autofagii.
Projekt ten wyjaśni mechanistyczne powiązania między Blmh, Hcy, sygnalizacją mTOR, autofagią, stanem zapalnym, a strukturalnymi (akumulacja Aβ i p-Tau)/funkcjonalymi (deficyt poznawczy) aspektami patofizjologii chorby Alzheimera, zapewniając w ten sposób nowy wgląd w przyczyny, profilaktykę i leczenie tej choroby.
